2005 :
Le 20 février 2005, il remporte avec Eddie Guerrero le WWE World Tag Team Championship en battant les Basham Brothers. A Wrestlemania 21, il bat Eddie Guerrero. A Judgment Day 2005, il affronte une nouvelle fois Eddie Guerrero et gagne par disqualification. A ECW One Night Stand, il bat Psicosis. A The Great American Bash, il bat Eddie Guerrero. Au SummerSlam 2005, il affronte Eddie Guerrero dans un Ladder Match où la garde de son fils Dominick était en jeu. A Cyber Sunday, il fait équipe avec Matt Hardy où ils défont Chris Masters et Snitsky. Au Survivor Series 2005, il participe au traditionnelle Survivor Series Match (Team Smackdown contre Team Raw). Il élimine Big Show et Chris Masters mais se fait éliminer par Shawn Michaels. Le 13 decembre à Smackdown, il fait équipe avec Batista et ils remportent le WWE Tag Team Championship face au MNM. A Armageddon 2005, lui et Batista perdent face aux World Tag Team Champion Kane et le Big Show. A Smackdown, le 27 décembre, Batista et Rey Mysterio perdent leur titre face aux MNM.
2006 :
Rey et Eddie Guerrero les WWE tag team champions.
Rey et Eddie Guerrero les WWE tag team champions.
Il gagne le Royal Rumble après être entré 2ème. Après avoir perdu dans un premier temps son Title shot, lors de No Way Out 2006 contre Randy Orton, Theodore Long remit Mysterio dans la course pour le titre. Lors de WrestleMania 22, il gagne le WWE World Heavyweight Championship dans un Triple Threat match face à Randy Orton et Kurt Angle. A Judgment Day 2006, il bat le WWE United States Championship JBL. Il perd le titre face a King Booker au Great American Bash après l'intervention de Chavo Guerrero. Au SummerSlam 2006 il perd contre Chavo Guerrero. Quelques semaines plus tard, il se fait blesser dans un "I quit" match par Chavo Guerrero.
2007 :
Son retour de blessure a lieu le 26 août au Summerslam 2007. Il a droit à un match face au catcheur qui l'a blessé, Chavo Guerrero.
Dans l'épisode de Smackdown qui suivit, le 31 août, Theodore Long annonce qu'il y aura un tournoi pour désigner le challenger n°1 pour le titre World Heavyweight Championship contre The Great Khali à WWE Unforgiven. Rey Mysterio remporte ce tournoi en l'emportant sur Finlay en finale.
Le Triple Threat entre The Great Khali, Batista et Rey Mysterio prend place à WWE Unforgiven 2007. Batista reprendra le titre de World Heavyweight Champion en portant un Spinebuster sur The Great Khali.
A No Mercy, il affrontera Finlay. Il n'y aura pas de vainqueur car Finlay, après s'être pris un coup de pied de Rey (et est tombé sur la tête), a simulé sa douleur jusqu'à faire culpabiliser Rey et lorsque que celui-ci a eu le dos tourné, Finlay se lève tout-à-coup de son brancard et attaque sauvagement Rey. A Cyber Sunday il affronte Finlay dans un Stretcher match qu'il gagne.
Au Survivor Series 2007, Rey se fait éliminer par Umaga dans le Survivor Series match.
Après Survivor Series, MVP se vante de pouvoir battre Matt Hardy et se moque de lui constamment, c'est alors que Rey débarque pendant l'interview de JBL et demande un match contre MVP, qui accepte . Lors de la soirée, MVP est dominé par Rey jusqu'à ce qu'après un 619, Rey tente le West Coast Pop contré par M.V.P. qui en profite pour effectuer le tombé sur Rey à l'aide des cordes. La semaine suivante, Rey et Kane battent MVP et Big Daddy V lors d'un par équipe. Après que Rey a effectué le tombé et que M.V.P. est sorti du ring, Rey exprime son désir d'obtenir le United States Championship devant un MVP épuisé. Rey Mysterio combattra M.V.P pour le WWE United States Championship ; à Armageddon, il gagne par count out contre MVP mais MVP conserve son titre.
2008 :
Lors de la première émission de Smackdown 2008, il a une opportunité de challenger n°1 pour le titre de champion poids lourd lors d'un Beat the Clock Match contre Edge et les Majors Brothers. Rey doit les affronter en moins de 6min et 2sec. Alors que Rey Mysterio dominait mais n'arrivait pas à en venir à bout, Batista intervient, attaque et neutralise les Majors Brothers. Peu de temps après, l'Undertaker fait son apparition dans le match (vu qu'il a fait match nul avec Mark Henry) en faisant sonner son gong et met Edge K.O dans les cordes. Rey porte son 619 et remporte le match, il affrontera donc Edge à Royal Rumble 2008 pour le titre.
Le 27 janvier à Royal Rumble 2008, Edge défait Mysterio par tombé après un spear dévastateur.
À No Way Out, Rey Mysterio a une deuxième chance de remporter le titre du Champion Poids-Lourd, malgré une blessure au biceps, il décide de relever le défi. Il ne réussit pas à battre Edge pour le titre. Il n'ira donc pas à WrestleMania XXIV.
Durant l'édition de Smackdown du 21 février, il annonce sa blessure au biceps et déclare qu'il ne pourra pas catcher avant 6 mois et ratera donc WrestleMania XXIV. Mais Vickie Guerrero le fait ensuite combattre contre Chavo Guerrero. Il remporte son match mais Big Show intervient et le bat très brièvement, essayant à la même occasion d'aggraver sa blessure en lui marchant dessus à l'endroit de la déchirure.
